Сетевое издание "Медицина и образование в Сибири"
 
 
  

 
№ 2 - 2014 г.
14.00.00 медицинские науки

УДК 616.24-036.12:615.272.2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

Е. Б. Герасимова1, Е. Д. Баздырев2, С. А. Смакотина1, О. Н. Хрячкова3, Н. В. Солдатова3

1ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России (г. Кемерово)
2ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (г. Кемерово)
3ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» (г. Кемерово)

С целью оценки эффекта терапии аторвастатином на показатели липидного спектра, системного воспаления, функцию эндотелия проведено исследование 83-х мужчин с наличием хронической обструктивной болезнью лёгких 1–2-й стадии в компенсированном состоянии на фоне базисной терапии. Оценивали: суточный профиль артериального давления, показатели липидного спектра, бодиплетизмографии, спирометрии, эндотелийзависимой вазодилатации. Определялся уровень содержания эндотелина-1, провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Применение аторвастатина способствовало снижению уровня атерогенных липопротеинов и сопровождалось уменьшением показателей системного воспаления, улучшением функции эндотелия, их взаимосвязи с показателями функции внешнего дыхания.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь лёгких, системное воспаление, цитокины, дисфункция эндотелия, аторвастатин.


Введение. Системные проявления — важная составляющая часть хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Среди причин, ведущих к развитию системных эффектов, важное место занимает системное воспаление. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний у больных с ранней стадией ХОБЛ [1].

В настоящее время не вызывает сомнения, что активация неспецифических и специфических иммунных реакций при ХОБЛ связывается с влиянием целого ряда универсальных медиаторов, среди которых особое место занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Дисфункция эндотелия является общим звеном патогенеза при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и ХОБЛ, а хроническое персистирующее системное воспаление играет важную роль в патогенезе атеросклероза [3]. В то же время при изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выяснена роль тех же провоспалительных цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие ХОБЛ и его осложнений [5]. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что ведущей причиной летальности пациентов с ХОБЛ является не дыхательная недостаточность, а сердечно-сосудистые события [6, 9]. Поэтому становится понятным, почему существующая терапия ХОБЛ мало влияет на прогноз. Статины, с точки зрения терапии ХОБЛ, привлекли внимание совсем недавно. Согласно результатам когортных исследований статины могут уменьшить число обострений и летальность больных ХОБЛ [1, 6, 10]. К сожалению, работ, подробно изучающих плейотропные эффекты статинов у больных ХОБЛ, на сегодняшний день очень мало. Требуется более полное исследование влияния статинов на системное воспаление, оксидантный стресс, дисфункцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ.

Цель данного исследования — изучить эффекты терапии аторвастатином на показатели липидного спектра, системного воспаления, функцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ 1-2-й стадии, проанализировать их связь с показателями функции внешнего дыхания.

Материал и методы исследования. Обследовано 83 пациента — мужчины с ХОБЛ 1–2-й стадии стабильного течения в стадии ремиссии. Средний возраст больных составил 56,0 ± 5,4 года. Всем пациентам был рассчитан индекс курящего человека (ИК), выраженный в «пачка/лет». Средний показатель ИК составил 42,0 ± 2,1 [9].

После первичного обследования пациенты были разделены на две группы. Группы были сопоставимы по возрасту и стажу курения. Все пациенты получали длительно действующие β-агонисты и антихолинэргические препараты. Базисная терапия не менялась на протяжении всего времени исследования. Первой группе (42 человека) был назначен аторвастатин в дозе 20 мг в сутки в течение 3-х месяцев, другая группа (41 человек) была контрольной. Пациенты рандомизированы в группы методом с применением открытой таблицы случайных чисел. Через три месяца всем пациентам проводили повторное обследование. Критериями исключения являлось наличие сопутствующих заболеваний, таких как ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК).

Клинико-лабораторное исследование включало оценку липидного профиля на биохимическом анализаторе Architect — 8000 (Abbott, США). Функцию легких оценивали спирометрически (форсированная жизненная ёмкость лёгких ФЖЕЛ (FVC) и показатели объёмной скорости воздушного потока — объём форсированного выдоха за 1 с — ОФВ1 (FEV1), их соотношение FEV1/FVC — индекс Тиффно). Кроме того, определяли диффузионную способность легких (DLCO) методом однократной задержки дыхания. Все исследования респираторной функции легких проводили на бодиплетизмографе Elite Dl-220v (Medical Graphics Corporation, США). Расчет показателей осуществлялся автоматически прилагаемой к оборудованию компьютерной программой «Breeze Suite 6.2». Интерпретацию результатов осуществляли на основании отклонений полученных величин от должных значений [5].

Оценка вазорегулирующей функции эндотелия осуществлялась с помощью пробы на реактивную гиперемию плечевой артерии с помощью цветного дуплексного сканирования. Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать 10 % и более от исходного диаметра и по содержанию эндотелина-1 (ЭТ-1), методом иммуноферментного анализа (ИФА), используя тест-системы фирмы BIOMEDICA (Австрия).

Исследование цитокинов IL-6, IL-8, TNF-α в сыворотке крови проводилось методом твердофазного ИФА, с использованием планшетного ридера «УНИПЛАН» (НПФ «ПИКОН», Россия) определяли концентрации интерлейкина-6 (IL-6, Bioscience, США), интерлейкина-8 (IL-8, Bioscience, США), фактор некроза опухолей (TNF-α, Bioscience США) в соответствии с рекомендациями производителя. Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с использованием программы STATISTICA 6.0. Рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m). Корреляционную зависимость определяли с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Достоверность различий оценивали по критериям Вилкоксона и Манна-Уитни. Результаты считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение.При оценке показателей липидного спектра у всех пациентов были выявлены отклонения. Отмечался повышенный уровень общего холестерина, который составил 5,9 ± 0,9 моль/л, триглицеридов — 1,8 ± 0,2 ммоль/л, коэффициента атерогенности — 3,6 ± 0,3 и липопротеидов низкой плотности — 3,8 ± 0,5 ммоль/л. Имел место низкий уровень липопротеидов высокой плотности — 1,5 ± 0,5 ммоль/л. Холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) является основной транспортной формой холестерина, перенося его в виде эфиров холестерина, его уровень лучше коррелирует с риском развития атеросклероза, чем уровень общего холестерина [8].

Среди показателей спирометрии у больных ХОБЛ наиболее важными являются ОФВ1 (FEV1), ФЖЕЛ (FVC), их соотношение FEV1/FVC — индекс Тиффно. Показано, что FEV1 может служить маркёром прогрессирования заболевания и смертности у данной категории пациентов [2].

По результатам спирометрии отмечалось наличие умеренного бронхо-обструктивного синдрома: снижение FVC — 67,1 ± 5,1 %; FEV1 —61,4 ± 3,9 % о FEV1/FV — 62,3 ± 4,3 %; FEF 63,5 ± 5,3; 68 ± 6,8 и 72 ± 6,4 % от должных значений. Далее была проанализирована взаимосвязь между уровнем ЛПНП и объемом форсированного выдоха за 1 с (FEV1). Выявлена отрицательная корреляция между данными показателями (r = –0,807; р < 0,05), следовательно, чем выше содержание ЛПНП, тем хуже показатели функции внешнего дыхания.

По данным бодиплетизмографии установлено снижение DLCO в среднем до 63 %, что свидетельствовало не только о наличие бронхообструктивного синдрома у данной категории пациентов, но и о нарушении диффузионной способности легких. Наблюдалось увеличение остаточного объема легких в среднем до 3,4 л и снижение жизненной емкости легких в среднем до 3,6 л. При исследовании эндотелиальной функции у 56-ти (67,5 %) пациентов из 83-х в исследуемой группе было выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии. У 67-ми (80,7 %) пациентов концентрация ЭТ-1 в плазме была исходно выше нормальных показателей пептида и в среднем составила 1,876 фмоль/мл. Кроме того, выявлена отрицательная корреляция между FEV1 и уровнем ЭТ-1 (r = –0,69 р = 0,01).

Через 3 месяца лечения аторвастатином в дозе 20 мг в сутки были проанализированы показатели липидограммы. У 83,3 % пациентов 1-й группы были достигнуты целевые уровни холестерина ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л), (табл. 1), у остальных больных этой группы отмечалось снижение холестерина ЛПНП без достижения целевых значений. Во 2-й группе показатели липидограммы практически не изменились за период наблюдения.

Таблица 1

Показатели липидограммы на фоне терапии аторвастатином

Показатели (ммоль/л) До лечения (n = 42) После лечения (n = 42)
Общий холестерин 5,9 ± 0,1 4,8 ± 0,1*
ЛПНП 3,8 ± 0,1 2,5 ± 0,1**
Триглицериды 1,8 ± 0,1 1,4 ± 0,1*
Коэффициент атерогенности 3,6 ± 0,2 2,8 ± 0,1*

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001

В этой же группе больных терапия аторвастатином сопровождалась значительным улучшением функционального состояния эндотелия сосудов как у пациентов с исходно сниженной функцией эндотелия (менее 10 %), так и у больных с сохранённой функцией эндотелия (табл. 2). ЭЗВД в значительно большей степени возросла в группе пролеченных больных, у которых до начала терапии в пробе с реактивной гиперемией она была менее 10 %, т. е. имела место нарушенная функция эндотелия, по сравнению с пациентами с сохраненной эндотелиальной функцией.

У пациентов 2-й группы (n = 41) функция эндотелия осталась практически без изменений.

Таблица 2

ЭЗВД плечевой артерии до и после 3-месячной терапии аторвастатином у пациентов 1-й группы

Группы пациентов ЭЗВД плечевой артерии
Исходно Через 3 мес. терапии
ЭЗВД ≥ 10 % (32,25 %) 15,8 ± 2,4 17,2 ± 1,8*
ЭЗВД ≤ 10 % (68,75 %) 2,3 ± 1,0 10,3 ± 1,5**

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001

Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид ЭТ-1, содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на ранних его стадиях [8]. Наряду с улучшением ЭЗВД, на фоне 3-месячной терапии аторвастатином, концентрация ЭТ-1 в плазме достоверно снизилась до 0,841 фмоль/мл (р < 0,05), что свидетельствует о непосредственном влиянии аторвастатина на эндотелий сосудистой стенки. При корреляционном анализе была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь (г = –0,67; р < 0,05) между показателями ЭЗВД плечевой артерии и уровнем концентрации циркулирующего ЭТ-1, являющегося одним из маркеров эндотелиальной активации. Эта корреляция подтверждает не только взаимосвязь этих показателей между собой, но и с функциональной активностью эндотелия, демонстрируя определенную значимость метода оценки.

При изолированном изучении патогенеза повреждения эндотелия и эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же провоспалительных цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие ХОБЛ и его осложнений. Установлено, что провоспалительные цитокины способствуют развитию дисфункции эндотелия [5, 6]. При оценке особенностей процессов субклинического воспаления выявлено, что в 1-й группе, где проводилось терапия аторвастатином, концентрация провоспалительных цитокинов значительно снизилась. Обращает на себя внимание, что группа пациентов без терапии аторвастатином имела достоверное увеличение показателей провоспалительных цитокинов, что, вероятно, свидетельствует о нарастании признаков прогрессировании неспецифического воспаления (табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей уровня цитокинов

Показатели (пг/мл) 1-я группа, пациенты, получившие аторвастатин (n = 42) 2-я группа, пациенты без терапии аторвастатином (n = 41)
Исходно Через 3 месяца Исходно Через 3 месяца
ИЛ-6 5,90 ± 1,80 1,60 ± 0,60** 5,87 6,08 ± 1,20**
ИЛ-8 13,30 ± 4,10 7,53 ± 1,60* 13,76 14,20 ± 2,80**
ФНО-α 8,70 ± 3,10 5,60 ± 1,30* 8,59 8,92 ± 2,10*

Примечание: * — р < 0,05, ** — р < 0,001

Установлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между концентрацией провоспалительных цитокинов ФНО-α, уровнем IL-8, IL-6 и показателями функции внешнего дыхания (табл. 4), что подтверждает теорию патогенеза развития ХОБЛ, в основе которой лежит неспецифическое воспаление, вызывая структурные изменения клеток дыхательных путей, паренхимы и сосудов легких [1, 2, 6].

Таким образом, системное воспаление и его внелёгочные проявления могут определять тяжесть пациентов при ХОБЛ. По результатам проведённого исследования очевидно, что персистирующее воспаление ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией и более выраженной дисфункцией внешнего дыхания при отсутствии обострения ХОБЛ.

Таблица 4

Корреляционные связи между содержанием ФНО-α, уровнем IL-8, IL-6 и параметрами функции внешнего дыхания

Цитокины ОФВ1 ОФВ1/ФЖЕЛ
IL-8 r = –0,57; р < 0,05 r = –0,62; p < 0,05
IL-6 r = –0,64; р < 0,001 r = –0,76; p < 0,01
TNF-α r = –0,63; р < 0,001 r = –0,59; p < 0,05

Статины позволяют направить терапию при ХОБЛ не только на легочные нарушения, но и на коррекцию системных проявлений.

Выводы

  1. Персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, с ранних стадий заболевания вносит свой вклад в развитие раннего атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ.
  2. Полученные результаты свидетельствуют о возможности коррекции системного воспаления низкой градации у больных ХОБЛ статинами, благодаря их плейотропным эффектам.
  3. Включение аторвастатина в комплексную терапию пациентов ХОБЛ позволяет существенно улучшить функцию эндотелия, нормализовать липидный профиль и тем самым улучшить течение основного заболевания и проводить первичную профилактику развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Список литературы

  1. Авдеев С. Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ / С. Н. Авдеев // Врач. — 2006. — № 12. — С. 3–8.
  2. Авдеев С. Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания : механизмы ассоциации / С. Н. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Пульмонология. — 2008. — № 1. — С. 5–13.
  3. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (пересмотр 2011 год) / Пер. с англ. под ред. А. С. Белецкого. — М. : Российское респираторное общество, 2012. — 80 с.
  4. Респираторная медицина : руководство. В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007.
  5. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у больных хронической обструктивной болезнью лёгких на фоне изменений цитокинового профиля / Н. С. Сметнева, А. С. Попкова, Н. В. Самойлова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. — 2013. — № 5. — С. 38–42.
  6. Сhhabra N. Endothelian dysfunction of predictor of atherosclerosis / N. Сhhabra // Internet J. Med. Update. — 2009. — 4 (http:// www/ geocities/com/agnihotrimed/January).
  7. Liao J. K. Pleotropic effects of statins / J. K. Liao, U. Laufs // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2005. — N 45. — Р. 89–118.
  8. Roland M. Sputum and plasma endothelin-1 levels in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / M. Roland, A. Bhowmik, R. Sapford [et al.] // Thorax. — 2001. — Vol. 56. — Р. 30–35.
  9. Young R. P. Pharmacological actions of statins : potential utility in COPD / R. P. Young, R. Hopkins, Т. Е. Eaton // Eur. Respir. Rev. — 2009. — Vol. 18. — Р. 1–11.
  10. Pleotropic effects of statins / V. Tandon, G. Bano, V. Khajuria [et al.] // Indian J. Pharmacol. — 2005. — Vol. 2 (37). — Р. 77–85.

 

Учредитель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)

Государственная лицензия ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России
на образовательную деятельность:
серия ААА № 001052 (регистрационный № 1029) от 29 марта 2011 года,
выдана Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки бессрочно

Свидетельство о государственной аккредитации ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России:
серия 90А01 № 0000997 (регистрационный № 935) от 31 марта 2014 года
выдано Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки
на срок по 31 марта 2020 года

Адрес редакции: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, д. 52
тел./факс: (383) 229-10-82, адрес электронной почты: mos@ngmu.ru

Выпуск сетевого издания «Медицина и образование в Сибири» (ISSN 1995-0020)
прекращен в связи с перерегистрацией в печатное издание «Journal of Siberian Medical Sciences» (ISSN 2542-1174). Периодичность выпуска — 4 раза в год.

Архивы выпусков «Медицина и образование в Сибири» доступны на сайте с 2006 по 2016 годы, а также размещены в БД РИНЦ (Российский индекс научного цитирования) на сайте elibrary.ru.

Средство массовой информации зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) —
Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-72398 от 28.02.2018.

© ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, 2020



22.05.2017
Сетевое издание «Медицина и образование в Сибири» преобразовано в печатное издание «Journal of Siberian Medical Sciences». Дата перерегистрации: 18.05.2017. Свидетельство о СМИ: ПИ № ФС 77-69793.
Подробнее >>

03.04.2017
С 2017 года Издательско-полиграфическим центром НГМУ осуществляется выпуск печатного издания «Сибирский медицинский вестник».
Подробнее >>

08.02.2016
Уважаемые авторы! Открыт прием статей во 2-й номер 2016 года (выход номера — середина мая 2016 г.).
Подробнее >>

11.01.2016
Уважаемые авторы! Продолжается прием статей в 1-й номер 2016 года (выход номера — конец февраля 2016 г.).
Подробнее >>

28.12.2015
Уважаемые авторы! Сетевое издание входило в Перечень ВАК до 30 ноября 2015 г. Работа по включению издания в новый Перечень ВАК продолжается.
Информация о формировании Перечня ВАК
Подробнее >>

Архив новостей


Rambler's Top100